Anche alcuni dei farmaci di marca più nuovi e costosi sono stati afflitti da problemi di qualità e sicurezza durante la produzione, mostra un'analisi di Kaiser Health News.
Dopo aver votato all'unanimità per raccomandare un miracoloso farmaco per l'epatite C per l'approvazione nel 2013, un gruppo di esperti che consigliava la Food and Drug Administration ha parlato di ciò che avevano realizzato.
"Ho votato 'sì' perché, molto semplicemente, questo è un punto di svolta", ha detto l'epatologo del National Institutes of Health Dr. Marc Ghany di Sovaldi, la nuova pillola di Gilead Science progettata per curare la maggior parte dei casi di epatite C entro 12 settimane.
Il Dr. Lawrence Friedman, professore alla Harvard Medical School, lo ha definito il suo "voto preferito" come revisore della FDA, secondo la trascrizione.
Ciò che i relatori non sapevano era che gli ispettori della qualità dei farmaci della FDA avevano raccomandato contro l'approvazione.
Hanno pubblicato un rapporto disciplinare di 15 elementi dopo aver riscontrato molteplici violazioni nel principale laboratorio di test antidroga statunitense di Gilead, lungo la strada dalla sua sede centrale a Foster City, in California. I loro risultati hanno criticato aspetti del processo di controllo della qualità dall'inizio alla fine: i campioni sono stati conservati e catalogati in modo improprio; i fallimenti non sono stati adeguatamente esaminati; e i risultati erano vulnerabili alla manomissione che poteva nascondere problemi.
Gilead Foster City non produce droghe. Il suo compito è quello di testare campioni da lotti di farmaci per garantire che le pillole non si sbriciolino o contengano muffe, vetro o batteri, o abbiano troppo poco di un principio antivirale attivo.
Recenti notizie hanno focalizzato l'attenzione pubblica sulla scarsa qualità del controllo e sulla contaminazione nella produzione di farmaci generici a basso costo, in particolare quelli realizzati all'estero. Ma anche alcuni dei farmaci di marca più nuovi e costosi sono stati afflitti da problemi di qualità e sicurezza durante la produzione, mostra un'analisi di Kaiser Health News.
Più inquietante, anche quando gli ispettori della FDA hanno segnalato il potenziale pericolo e sollevato bandiere rosse internamente, questi problemi sono stati risolti con l'agenzia in segreto – senza un'ispezione di follow-up – e i farmaci sono stati approvati per la vendita.
Erin Fox, che acquista medicinali per gli ospedali della University of Utah Health, ha detto di essere rimasta scioccata nel sentire da KHN dei problemi di produzione scoperti dalle autorità nelle strutture che producono prodotti di marca. "O stai seguendo le regole o non stai seguendo le regole", ha detto Fox. "Forse è altrettanto dannoso per i farmaci di marca."
La pressione per ottenere farmaci innovativi come Sovaldi in uso è considerevole, sia perché offrono nuovi trattamenti per i pazienti disperati sia perché i farmaci sono altamente redditizi.
In questo contesto, la FDA ha ripetutamente trovato un modo per approvare farmaci di marca nonostante i problemi di sicurezza negli impianti di produzione che avevano spinto gli ispettori a spingere per rifiutare l'approvazione di tali farmaci, mostra un'indagine KHN in corso. Questo è successo nel 2018 con farmaci per il cancro, l'emicrania, l'HIV e una malattia rara, e altre 10 volte negli ultimi anni, mostrano i registri federali. In questi casi, il modo in cui questi problemi sono stati discussi, negoziati e infine risolti non è di dominio pubblico.
Ad esempio, gli ispettori hanno scoperto che le strutture che producono immunoterapie e trattamenti per l'emicrania non hanno seguito quando i prodotti farmaceutici hanno mostrato prove di batteri, vetro o altri contaminanti. In uno stabilimento cinese che produce il nuovo farmaco per l'HIV Trogarzo, i dipendenti hanno licenziato i "residui neri" trovati come "ossidi metallici non dissolvibili", supponendo che "non rappresentassero un rischio significativo", mostrano i registri federali.
Senza un'ispezione di follow-up per confermare che le case farmaceutiche hanno corretto i problemi riscontrati dagli ispettori, questi farmaci alla fine sono stati approvati per la vendita e a prezzi di listino fino a $ 189.000 al mese per un paziente medio, secondo la società di dati sanitari Connecture. Il farmaco antitumorale Lutathera è stato inizialmente respinto per problemi di produzione in tre stabilimenti, ma è stato approvato un anno dopo senza una nuova ispezione e aveva un prezzo di $ 57.000 per fiala.
John Avellanet, consulente per la conformità della FDA, ha affermato che i problemi di integrità dei dati, come quelli del laboratorio di Gilead a Foster City, avrebbero dovuto innescare ulteriori indagini, perché sollevano la possibilità di "problemi più profondi".
La dottoressa Janet Woodcock, direttrice del Center for Drug Evaluation and Research della FDA, ha affermato che la raccomandazione di un ispettore di rifiutare l'approvazione può essere "affrontata" senza un follow-up. Woodcock ha detto che l'agenzia non può commentare i dettagli e le aziende sono riluttanti a discuterne perché i dettagli della risoluzione sono protetti come segreto commerciale aziendale.
"Ciò non significa che ci sia qualcosa di sbagliato nel farmaco", ha detto Woodcock.
Dinesh Thakur, un ex dipendente di qualità della droga diventato informatore, ha definito la segretezza una "bandiera rossa". Un'ispezione di follow-up è fondamentale, ha detto: "Ho visto molte volte che gli impegni cartacei sono stati presi ma mai seguiti".
Ciò che preoccupa Fox è che un farmaco difettoso potrebbe passare e nessuno lo saprebbe.
"In generale, pochissime persone sospettano che la loro medicina sia il problema o che la loro medicina non funzioni", ha detto Fox. "A meno che non si vedano trucioli neri o qualcosa di orribile nel prodotto stesso, il farmaco è quasi l'ultima cosa che sarebbe sospetta."
Il mercato invita
Se la FDA riscontra problemi nelle ispezioni di preapprovazione per i generici, è probabile che l'agenzia neghi l'approvazione e ritardi il lancio del farmaco fino al ciclo di revisione del prossimo anno, secondo gli esperti dell'industria e dell'agenzia.
In effetti, solo il 12% dei farmaci generici è stato approvato la prima volta che i loro sponsor hanno presentato domande dal 2015 al 2017.
Il calcolo appare diverso per le nuove terapie annunciate come Sovaldi. Nel 2018, il 95% dei nuovi farmaci – il più recente dei nuovi – sono stati approvati al primo tentativo, ha detto la FDA.
Woodcock ha detto che l'agenzia ha "gli stessi standard per tutti i farmaci", ma ha sottolineato che molti dei problemi di produzione "sono in qualche modo soggettivi".
Per i nuovi farmaci di marca, ha detto, la FDA "lavorerà a stretto contatto con l'azienda per … portare la produzione fino a fiutare."
Il produttore invia risposte scritte e si impegna a risolvere i problemi di qualità, ma i dettagli sono mantenuti riservati.
Si stima che 2,4 milioni di americani abbiano l'epatite C e, prima di Sovaldi, il trattamento ha avuto effetti collaterali miserabili e una forte possibilità che non avrebbe funzionato. Sovaldi ha promesso fino a un tasso di guarigione del 90%,anche se è arrivato con un prezzo strabiliante di $ 84.000 per un corso di 12 settimane, mettendolo fuori dalla portata della maggior parte dei pazienti e dei sistemi sanitari.
Ma anche la pressione aziendale per portare tali terapie sul mercato è considerevole.
Le aziende farmaceutiche pagano pesanti tasse per la revisione della FDA e fanno pressione sull'agenzia per accelerare l'immissione dei prodotti sul mercato. Per Gilead, il tempo perso è denaro.
"Se l'approvazione di sofosbuvir fosse ritardata, i nostri ricavi previsti e il prezzo delle nostre azioni ne risentirebbero negativamente", ha scritto Gilead in un documento della SEC depositato il 31 ottobre 2013, utilizzando il nome generico di Sovaldi.
Fin dal suo debutto nel 2013, Sovaldi è stato ampiamente criticato per il suo prezzo, ma riconosciuto come una svolta medica. Gilead non l'ha mai ricordata.
Tuttavia, centinaia di pazienti che hanno assunto il farmaco hanno volontariamente segnalato il cancro o altre complicazioni al database di segnalazione degli "eventi avversi" della FDA, comprese le preoccupazioni che il trattamento non sempre funzioni. Uno su 5 pazienti Sovaldi e operatori sanitari che hanno segnalato gravi problemi ai regolatori federali ha affermato che il farmaco non ha curato l'epatite C dei pazienti.
"La FDA ha approvato questi prodotti dopo un rigoroso processo di ispezione e siamo fiduciosi nella qualità/conformità di questi prodotti", ha dichiarato la portavoce di Gilead Sonia Choi.
Problemi a Foster City
La struttura Foster City di Gilead è stata citata per una serie di problemi nel corso degli anni. Nel 2012, gli ispettori della FDA hanno affermato che la struttura non era riuscita a rivedere correttamente come i farmaci per l'HIV Truvada e Atripla sono stati contaminati da particelle di "vetro blu"; parte di quel lotto contaminato è stato distribuito. La società "non ha fatto alcun tentativo di recuperare" i farmaci contaminati, secondo i registri di ispezione della FDA.
Gilead aveva appena presentato la sua domanda per l'approvazione di Sovaldi quando gli ispettori della FDA sono arrivati a Foster City per un'ispezione non correlata nell'aprile 2013. Gli ispettori hanno schiaffeggiato la struttura con nove violazioni in quello che viene chiamato un documento 483 e hanno affermato che l'affidabilità dei metodi del sito per testare cose come la purezza non erano provate e che i suoi registri erano incompleti e disorganizzati, secondo i documenti di ispezione della FDA.
Di conseguenza, la FDA inizialmente ha respinto due farmaci per l'HIV, Vitekta e Tybost. Gilead ha dovuto ripresentare tali domande e ci sarebbero voluti 18 mesi prima che la FDA le approvasse alla fine del 2014.
Il 19 settembre 2013, i funzionari della FDA si sono incontrati per discutere di Sovaldi con Woodcock, come mostrano i registri dell'agenzia. I verbali delle riunioni mostrano che gli ispettori hanno raccomandato di colpire Gilead Foster City con una lettera di avvertimento formale basata sull'ispezione di aprile. (Una lettera di avvertimento è un'azione disciplinare da parte della FDA che in genere include la minaccia di trattenere nuove approvazioni o mettere una struttura straniera in allerta per l'importazione e rifiutare di accettare i suoi prodotti in vendita negli Stati Uniti.)
Nella stessa riunione, gli ispettori della FDA hanno affermato che la loro raccomandazione di approvare Sovaldi sarebbe "basata" sulla rimozione di un produttore di ingredienti farmaceutici senza nome dall'applicazione e "sulla determinazione che Gilead Foster City ha uno status cGMP [current good manufacturing practices] accettabile".
I registri mostrano che la FDA non ha emesso una lettera di avvertimento o altrimenti ritardato il processo di approvazione quando Foster City ha fallito la sua ispezione.
Invece, l'ispezione di preapprovazione di Sovaldi è iniziata quattro giorni dopo ed è durata due settimane. Alla fine, gli ispettori hanno rilasciato a Foster City altre 483, questa volta con 15 violazioni, delineando formalmente i problemi e richiedendo un piano scritto per risolverli. Gli ispettori hanno detto che non potevano raccomandare l'approvazione di Sovaldi.
I funzionari della FDA hanno dato a Gilead due opzioni durante una teleconferenza del 29 ottobre: rimuovere Foster City, un "importante sito di test" per Sovaldi, dall'applicazione e utilizzare invece un appaltatore di terze parti; o utilizzare Foster City ma assumere un'altra azienda per monitorare il sito e firmare il suo lavoro di test.
Gilead era ottimista. "Sulla base delle recenti comunicazioni con la FDA, non ci aspettiamo che queste [inspection] osservazioni ritardino l'approvazione di sofosbuvir", ha detto la società nel suo deposito SEC del 31 ottobre.
Gilead ha scelto di sostituire lo stabilimento di Foster City con un sito di test a contratto, come mostrano i registri federali. A dicembre, Sovaldi è stato approvato per la distribuzione e la società ha presto annunciato il suo prezzo di $ 1.000 per pillola.
Non solo generici
Recenti resoconti dei media e il continuo richiamo del farmaco per la pressione sanguigna ampiamente utilizzato valsartan, hanno portato i consumatori – e i membri del Congresso – a chiedersi se i generici siano prodotti in modo sicuro. Le pillole di Valsartan prodotte in Cina e in India sono state trovate per contenere impurità che causano il cancro.
La qualità dei farmaci di marca, in gran parte, è stata risparmiata dal controllo del Congresso. Ma molte fabbriche – all'estero e negli Stati Uniti – producono farmaci di marca e generici.
Nel gennaio 2018, gli ispettori della FDA hanno colpito un impianto di produzione coreano che produce Ajovy, un farmaco per l'emicrania, con una lettera di avvertimento. Con i problemi ancora irrisolti ad aprile, un revisore dell'agenzia ha raccomandato di rifiutare l'approvazione. Quando sono tornati a luglio, gli ispettori volevano dare all'impianto la peggiore classificazione possibile: "Azioni ufficiali indicate". Tra gli altri problemi, gli ispettori hanno scoperto che le fiale di vetro a volte si rompevano durante il processo di produzione e che la struttura mancava di protocolli per impedire alle particelle di entrare nei prodotti farmaceutici. L'Office of Manufacturing Quality della FDA alla fine ha declassato l'ispezione a "Azioni volontarie indicate".
Il farmaco è stato approvato a settembre 2018 e al prezzo di $ 690 al mese. I registri della FDA indicano che non sono state intraprese ulteriori azioni disciplinari. Teva, il creatore di Ajovy, non ha risposto alle richieste di commento.
Allo stesso modo, quando gli ispettori della FDA hanno visitato un impianto di produzione a contratto in Indiana usato per produrre Revcovi, che tratta una malattia autoimmune, hanno notato che un lotto di farmaci redatto aveva fallito un test di sterilità perché le fiale sono risultate positive per un batterio chiamato Delftia acidovorans, che può essere dannoso anche nelle persone con un sistema immunitario sano, gli studi dimostrano. Ma la macchina per il riempimento del farmaco è rimasta in uso dopo che il contaminante è stato scoperto, ha determinato la FDA. Gli ispettori hanno raccomandato di non approvare.
Il farmaco è stato approvato nell'ottobre 2018 anche dopo che un'altra ispezione ha sollevato problemi, con un prezzo di listino da $ 95.000 a $ 189.000 al mese per un paziente medio, secondo la società di dati sanitari Connecture.
Il produttore di Revcovi, Leadiant Biosciences, ha dichiarato attraverso una società di pubbliche relazioni esterna che le risposte scritte del suo produttore a contratto alle osservazioni della FDA sono state considerate "adeguate" da due uffici della FDA, aggiungendo: "Non abbiamo più informazioni da condividere con voi in questo momento poiché i processi di produzione farmaceutica sono riservati".
I problemi con i farmaci possono richiedere anni per essere scoperti – e poi solo dopo che i pazienti sono stati feriti. Quindi, molti ricercatori sanitari dicono, è necessaria una maggiore cautela.
"Stanno facendo così poche di queste [FDA] ispezioni pre-mercato", ha detto Diana Zuckerman, presidente del National Center for Health Research senza scopo di lucro. "Il minimo che possono fare è ascoltare quelli che stanno facendo".
